免疫调节明星分子PD

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解螺旋陪伴医生科研成长 1 免疫调节明星分子免疫调节明星分子 PD-1PD-1 本综述由解螺旋学员 洪渊 负责修订（2018 年 10 月） 程序性死亡受体 1（programmed death 1，PD-1） ，其最初是从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 克隆出来的，属于 CD28 家族成员，是一种单体糖蛋白，由 288 个氨基酸残基构成， 分子量约为 5055 kD，因其与细胞凋亡有关，因此命名为 “程序性死亡受体 1” 1,2。PD-1 可与其内源性配体 PD-L1（B7-H1）或 PD-L2（B7-DC）结合， PD-L1 是 PD-1 的主要配体, 调控作用更为突出，但 PD-L2 与 PD-1 的亲和性更强，可竞争 PD-L1 与 PD-1 的结合位点 3,4。 随着后续研究的深入，研究结果显示 PD-1 的主要功能不是参与细胞死亡，而是作为一 种重要的免疫抑制分子，其可从多个层面阻止 T、B 细胞的激活：1）PD-1 可直接影响 T 细 胞激活早期免疫突触（immunological synapse，IS) 的形成 5； 2）PD-1 与配体 PD-L1/2 的 结合可减弱激活的 T 细胞中 TCR 和共刺激信号的激活 6；3）PD-L1 除了与 PD-1 结合外，还 可与 B7.1 结合， 从而阻断 CD28-B7.1 共激活信号 7,8； 4） PD-1 在免疫抑制细胞调节性 T 细胞中高度表达 8； 5）抑制链连接蛋白(ZAP70)与 CD3 的信号连接，阻断 T 细胞活化信 号通路， 从而抑制 T 细胞的增殖， 同时抑制 IL2 和 IFN 等细胞因子的产生以及免疫球 蛋白的分泌，进而达到抑制免疫应答防止自身免疫性疾病的发生 9。综上可知 PD-1 作为免 疫检测点，在免疫耐受中发挥着重要的作用。解螺旋 研究表明肿瘤微环境中呈现高度免疫抑制的状态，且已在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、 黑色素瘤等多种癌症的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes ，TILs）中 发现了 PD-1 的高表达，且 PD-1 的高表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移、远处转移等具 有相关性 10,11，说明 PD-1 在肿瘤发生中具有重要作用，于此同时，在多种肿瘤细胞中发现 了 PD-L1 的高表达 12,13，其与淋巴细胞表面的 PD1 分子结合后削弱了机体的抗肿瘤免疫 应答，从而促进肿瘤发生免疫逃逸。 肿瘤细胞表面 PD-L1 的表达可能是应对肿瘤微环境的代偿机制。PD-1 蛋白由 N 端细胞 外结合域、 跨膜结构域和 C 端胞浆结构域三部分组成， 且胞浆结构域中含有一个免疫受体酪 氨酸交换模体 （immunoreceptor tyrosine-based switch motif ， ITSM)和一个免疫受体酪 氨酸抑制模体（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)。当 PD-L1 或 PD-L2 与激活的 T 细胞上的 PD-1 受体结合后，可促进 PD-1 胞浆结构域尾端酪氨酸磷酸化， 继而招募 SHP-2 至 ITSM，最终 SHP2 可去磷酸化 TCR 相关蛋白 CD-3和 ZAP70，从而扰乱下 解螺旋陪伴医生科研成长 2 游一系列信号通路：1）抑制 炎症因子TNF-、 IFN-和IL-2等的分泌； 2） 抑制PI3K/Akt、 mTOR、S6、Erk2 等信号通路的激活，同时上调 PTEN； 3）抑制糖类、氨基酸的代谢、促进脂 肪酸的氧化 14。近期研究发现，肿瘤细胞外泌体表面携带 PD-L1，可直接结合于 T 细胞并抑 制 T 细胞功能 15。 考虑到 PD-1、PD-L1 在肿瘤发生、发展中的重要性和相关性，研究者提出假设 ： 研发针 对 PD-1 或 PD-L1 的特异性抗体， 阻断 PD-1 和 PD-L1 的内源性结合， 可能是针对 PD-1/PD-L1 高表达肿瘤患者有效的免疫治疗策略。据此，目前已有多种针对 PD-1、PD-L1 的人源化单克 隆 抗 体 和 PD-L2 融 合 蛋 白 进 入 临 床 试 验 ， 疗 效 喜 人 ， 且 PD-1 抗 体 MK-3475 （ pembrolizumab） 和 BMS-936558（ nivolumab）， 及 PD- L1 抑 制 剂 Tecentriq (Atezolizumab)16已获 FDA 批准上市 17。在肺癌患者中使用 PD-1 受体阻滞剂作为术前新辅 助化疗手段，未发现有额外毒性作用且 45%患者达 CR 水平，拓展了 PD-1 使用范围 18。 PD-1 疗法可作用于多种实体瘤，但靶向性较差，传统 CAR-T 靶向性较强，有研究结合 CAR-T 技术与 PD-1 发现可延长荷瘤小鼠的存活率 19。溶瘤病毒可增强 T 细胞抗肿瘤能力20， 未来可与 PD-1 抑制剂联合应用以进一步提高疗效。 行 PD-1 抑制剂治疗同时防止 T 细胞耗竭 可增强抗肿瘤效果 21。肠道微生物种类多样化黑色素瘤患者，其对 PD-1 疗法相应效果更佳 22。还有研究报道，如果在使用 PD-1/PD-L1 抗体治疗的最初 30 天内使用了抗生素，则患者 的生存率会降低，生存期明显缩短 23。提示肠道微生物与 PD-1 之间关系密切，可进一步研 究二者关系。此外，可能性别因素可对 PD-1 抑制剂的应用会产生影响，男性可能获益更大， 其中机制仍待研究 24。解螺旋 PD1 抑制剂长期治疗过程中，获得性耐药相关的因子及突变，包括 Janus 激酶 1(JAKl)、JAK2 及 -2 一微球蛋白(B2M)等 25。IFN 受体相关的 JAKIJAK2 编码基因失活性 突变可导致肿瘤细胞对 IFN 的应答缺失。另一方面，由于 B2M 截短突变会导致 MHCI 在细胞表面的表达缺失， 从而中断 MHC-I 抗原提呈介导的 CD8+T 细胞对肿瘤的识别及杀伤过 程。 替代性免疫检查点或信号通路的共表达或上调也是肿瘤抗 PD1 治疗耐药发生的相关因 素 26。 多种高基因突变负荷肿瘤如 NSCLC、黑色素瘤、膀胱癌等经 PD-1PD-L1 抑制剂治疗均 有效性良好 27。肿瘤免疫原性与突变负荷(即肿瘤细胞中存在的体细胞突变数量)密切相关， 突变越多则肿瘤免疫原性越高。Spigel 等 28分析发现接受 PD1PDL1 治疗的肺癌中， 高基因突变负荷患者药物治疗的中位时间更长， 且此时 TMB 与患者生存预后显著相关。 据此 解螺旋陪伴医生科研成长 3 研究认为肿瘤突变负荷可作为 PD1PDL1 治疗的预测因子。 BRCA2 或 Ku80 的消耗在 DSB 信号级联中使 PD-L1 表达上调， 因此 BRCA2 或 Ku70 可能可作为 PD-1 联合放化疗疗效的预测 因子 29。 肿瘤突变负荷 （TMB） 和 T 细胞炎性 GEP 都高表达可对 PD-1 治疗有更高的响应能力， 且无进展生存期更长 30。解螺旋 PDL1 的检测手段也值得关注。目前的 PD-L1 检测因为抗体亲和力和特异性的不同， 会有显著的异质性 31， 这也使得 PD1 对于抗 PD1PDL1 疗效的预测价值需要在标准化 检测的基础上再行深入探讨。PD-L1 已被用作抗 PD-1 治疗的临床反应的预测生物标志物， 考虑到 PD-L1 表达的异质性和动态变化以及肿瘤活检的有创新， 开发外泌体 PD-L1 作为基于 血液的生物标志物可作为另一种选择， 有研究报道， 肿瘤可利用外泌体释放 PD-L1 来逃避免 疫的特殊机制，可通过检测外泌体 PD-L1 水平对患者免疫应答水平进行划分 15。ARID1a 的 突变或能帮助有效预测免疫疗法的成功性 32。 针对 PD-1 明星分子的药物研发方兴未艾，在后续的研发中，为了更好的造福于患者， 有许多值得研究者们思考的问题，譬如：为什么针对 PD-1/PD-L1 的药物在不同类型肿瘤中 反应率不同？是否有临床可检测的疗效标志物？如何将抗 PD-1/PD-L1 的药物与目前已有化 疗、 放疗、 手术等治疗方案有效联合？表达于除 T 细胞以外其他免疫细胞中的 PD-1， 对 PD-1 抗体疗法的发挥是否有贡献？能否开发针对 PD-1/PD-L1 的小分子抑制剂？放化疗引起 DSB 与 PD-L1 联合使用时， 药物疗效受影响问题该如何解决？如何重置肿瘤微环境中抗肿瘤免疫 的能力？ 参考文献参考文献 【解螺旋 】 1. 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