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核医学诊疗一体化应用不同的诊疗核素探针将显像诊断与内照射治疗相结合，从而实现可视化诊断与精准治疗的目的。其中，177Lu放射性核素靶向治疗是目前核医学诊疗一体化中最为关注的焦点。本期“重点号”组织了4篇文章来展现国内177Lu标记放射性治疗药物研究及临床转化方面的最新进展。
引用本文: 张锦明,徐晓丹,田嘉禾. 177Lu：核医学的“明星治疗核素”[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(6) : 321-323. DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20240516-00144.
通信作者：田嘉禾, Email: [email protected]
前 言
2022年中国恶性肿瘤新发病例482.47万，死亡病例257.42万，恶性肿瘤仍是继心脑血管疾病后第2位的致死病因［1］。早期诊断和治疗可以使恶性肿瘤的发病率及死亡率得到控制。随着对放射性核素特性了解的增加，更多的放射性核素被应用于肿瘤放射性核素诊断和治疗药物的开发，核素靶向内照射治疗为众多肿瘤患者提供了新的治疗方案。目前常用的治疗类核素有3类，第1类发射低能γ射线，如125I；第2类发射β粒子，如90Y、177Lu、131I；第3类发射α粒子，如211At和225Ac等。在这3类核素中，90Y和131I是传统的治疗核素，而177Lu则是近年来热门的治疗核素之一，其半衰期为6.6 d，β能量为497 keV (78.6%)、384 keV(9.1%)、176 keV(12.2%)，平均能量130 keV, 组织最大射程约为2.5 mm,在治疗的同时可行SPECT显像，实现诊疗一体化的目的。与90Y和131I相比，177Lu可通过络合剂1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid， DOTA)与众多分子连接，且177Lu-DOTA体内稳定性很高，基本不脱落，降低了毒性。通过176Yb(n,γ)177Yb→177Lu核反应，可在反应堆上生产大剂量、无载体177Lu。目前我国已具备了自主生产无载体177Lu的能力［2］，有望大幅度降低其价格。
国际上已开展177Lu标记众多靶点的研究，如D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽(D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide， TATE)、前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen， PSMA)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2， HER2)、成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibroblast activation protein inhibitor， FAPI)、细胞黏附分子4(nectin cell adhesion molecule 4， Nectin4)、磷脂酰肌醇蛋白聚榶3(glypican-3, GPC3)及纳米、抗体等研究［3］，其中HER2、Nectin4、GPC3等展现出治疗靶点的潜力。欧美已批准177Lu-DOTATATE和177Lu-PSMA-617等上巿，使177Lu成为继90Y和131I之后第3个批准临床应用的治疗核素。国内开展了177Lu标记的PSMA和TATE及二膦酸盐、可降解纳米粒子、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)及光学治疗双模态的基础及临床研究。以上众多亮点使177Lu成为核医学“明星治疗核素”。本期重点号组织了4篇文章［4-7］，展现国内177Lu标记放射性治疗药物研究及临床转化方面的最新进展。
目前针对HER2靶点研究了多种类型放射性核素标记探针，配体主要为单克隆抗体及其片段、纳米抗体、亲和体和多肽；其中HER2亲和体相对分子质量小、亲和力高，能够快速外渗和穿透肿瘤，并能够与肿瘤HER2靶点强结合，且在正常器官中非特异性结合少，而受到重视 。采用18F和68Ga分别标记不同类型的亲和体，其在体内显像上有很高的肿瘤摄取［8-9］。本期重点号有2篇是关于HER2亲和体的研究。国洪霞等［4］研究了177Lu标记HER2亲和体1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid, NOTA)-马来酰亚胺(maleimide, Mal)-半胱氨酸(cysteine, Cys)-ZHER2:342(简称NOTA-MZHER2)的制备技术及性能，系统考察了缓冲液体系、pH、前体质量与反应温度对177Lu标记NOTA-MZHER2的影响，筛选出了最佳标记条件，并评价了细胞内化和细胞毒性及177Lu-NOTA-MZHER2的细胞摄取和杀伤效果。研究结果显示，瘤体注射探针3.7 MBq 后第6、14天，SPECT/CT扫描显示探针仍聚集在肿瘤区；治疗实验中，尾静脉注射探针22.2 MBq后10 d，荷瘤鼠肿瘤体积增长了(34±21)%，而对照组增长了(222±121)%，短期内有效，但HE染色示肾损伤明显。以上结果表明，简单将68Ga换成177Lu，虽然抑瘤效果明显，但由于肾脏长时间浓聚，对肾的放射毒性较大，需要进一步优化Linker、优化亲和体的多肽序列，以降低肾脏摄取，优化治疗剂量，提高安全性。
刘嘉月等［5］通过聚乙二醇链将DOTA与亲和体(AEEA)-VDNKFNKEMRNAYWEIALLPNLNNQQKRA-FIRSLYDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK［(Acp)-(Acp)］形成新的亲和体配体177Lu-DOTA-HER2-BCH，并对其在HER2阳性肿瘤模型中的生物分布、治疗效果及安全性进行初步评估。研究结果显示，177Lu-DOTA-HER2-BCH靶向性好、肿瘤摄取高且滞留时间长，其治疗(14.8 MBq)可明显抑制肿瘤生长；与传统治疗药物曲妥珠单克隆抗体(500μg)相比，177Lu-DOTA-HER2-BCH治疗后21 d的肿瘤体积相较于最初仅增加了34.87 mm3，而曲妥珠单克隆抗体治疗组增加了115.00 mm3。虽然该研究治疗方案组小鼠主要器官病理切片，特别是肾的HE染色正常，但该研究及国洪霞等［4］的研究均表现了肾高放射性摄取及滞留，表明肾有可能成为临床应用中的剂量限制器官。为避免肾吸收剂量超过限值，降低亲和体类核素治疗药物在肾内放射性摄取及滞留是今后研究方向之一。尽管存在一些不足，但基于亲和体的HER2靶向放射性核素治疗药物177Lu-DOTA-HER2-BCH在HER2阳性肿瘤模型中显示出较好的摄取及抑制肿瘤效果，具有一定的安全性，该类研究为HER2阳性肿瘤治疗提供了一种有前景的治疗选择。
将放疗增敏剂与核素内照射治疗结合在一起，可达到内照射与增敏的双重效果。本期重点号中，严骏杰等［6］利用镓铟共熔合金常温下为液态的特点，制备了液态金属(liquid metal， LM)纳米液滴(LM nanodroplet, LMND)177Lu-LMND@HG，利用LM在细菌、细胞内可代谢产生高浓度的Ga3+离子和活性氧，将体内的核素内照射治疗与放疗增敏剂结合，以纳米的亲肿瘤性，达到内照治疗及放疗增敏剂的放大效果。研究结果显示，乳腺癌模型鼠肿瘤内直接注射1.48 MBq 177Lu-LMND@HG后5 d，探针仍主要分布在肿瘤组织，较单一的177LuCl3可明显抑制肿瘤生长［肿瘤体积(222.66±97.70)与(789.13±245.04) mm3；t=4.29, P=0.005］；免疫荧光实验与免疫组织化学实验表明177Lu-LMND@HG可同时通过抑制肿瘤细胞增殖能力与血管新生能力达到抑制肿瘤的效果。但该实验设计中没有177Lu标记的无增敏的纳米配体，无法证实动物在体放疗增敏的作用，尚有待进一步研究。近年来放疗增敏剂的概念及内涵延伸，从传统的亲电子类、乏氧细胞类、生物还原化合物类、放射损伤修复抑制剂类等延伸到纳米、免疫治疗剂等。将放疗增敏与核素内照射治疗结合的研究较少，存在巨大的挑战：如何克服静脉给药后肝、脾的滞留?如何提高放疗增敏剂对肿瘤的亲和性?如何解决增敏剂与核素结合后体内的稳定性？肿瘤布拉格治疗大大提高了疗效，期待放射性核素内照射治疗与其他治疗方法结合，达到“1+1大于2”的效果。
2022年中国临床肿瘤协会前列腺癌诊疗指南已认可在常规治疗失败情况下177Lu-PSMA和223Ra的抗肿瘤疗效［10］，放射性核素治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中展示出良好的临床效果及不可替代的地位，针对177Lu-PSMA的各项研究正在进行中。在获得优化的PSMA-3Q配体的基础上［11］，刘欢欢等［7］通过比较优化后的PSMA-3Q和常用的PSMA-I&T在177Lu标记后的代谢动力学、体内分布及2例去势抵抗性前列腺癌患者分布，发现这2种治疗药物对转移病灶靶向性好，探针快速聚集在病灶处且滞留时间长、软组织摄取低、靶与非靶比值高，两者均主要由泌尿系统代谢，肝、脾摄取较低，唾液腺为正常生理性摄取；但注射177Lu-PSMA-3Q后 5 d在肝、肺、肾中的摄取值明显低于177Lu-PSMA-I&T(t值：4.24~8.36，均P<0.05)，注射后24 h的肿瘤摄取明显高于177Lu-PSMA-I&T［(0.856±0.183)与(0.579±0.126)每克组织百分注射剂量率(percentage activity of injection dose per gram of tissue， %ID/g)；t=2.78，P=0.024］，且177Lu-PSMA-3Q在肝、肾、唾液腺等重要脏器中具有更快的背景清除速率，提示在选择PSMA配基方面的选择与优化仍有相当大的潜力和待研究的工作值得关注。目前225Ac标记PSMA配体的临床研究取得了明显疗效，但其毒性也较明显，该研究提示肿瘤高摄取、快清除类的PSMA配体在β核素靶向治疗可能获得更大的收益。
本期重点号4篇文章以HER2、纳米、PSMA靶点展示了177Lu作为“明星治疗核素”可用于多种配体的价值，同时分别提出了177Lu标记治疗放射性药物相关的不同技术侧面，希望为国内同类工作起到参考和借鉴作用。鉴于177Lu作为治疗核素的优点，随着我国自主生产前体核素176Yb及该核素的自主生产及量产化，有理由期待该“明星核素”在我国的科学研究与临床应用跃上一个新的台阶。
END
zhang
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2024年第136期|总第1391期
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