同日发表NEJM！帕博利珠单抗和dostarlimab挑战子宫内膜癌一线免疫治疗

子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤之一，有约10%~20%的患者在诊断时已发生远处转移，5年生存率＜20%。卡铂+紫杉醇是复发和转移性子宫内膜癌系统性治疗的一线标准化疗方案，但是长期预后仍不理想。不同于一些实体瘤，过去的40年内，子宫内膜癌的生存率并没有得到显著提高。

2013年，癌症基因组图谱（TCGA）根据全基因组测序基因特征，将子宫内膜癌分为4类分子分型：POLE突变型，高度微卫星不稳定型（MSI-H），低拷贝型，高拷贝型。有数据显示， ~28%的子宫内膜癌存在MSI-H 。

目前，PD-1抑制剂获得FDA批准的子宫内膜癌适应症包括：1、帕博利珠单抗+仑伐替尼用于非MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。2、帕博利珠单抗或dostarlimab单药用于经FDA批准的检测明确存在MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。这些患者既往接受过治疗后出现疾病进展，且不适合根治性手术或放疗。

图片来自DeepMed数据库临床指南板块

除了帕博利珠单抗，我国国家药品监督管理局（NMPA）也已批准替雷利珠单抗、恩沃利单抗和斯鲁利单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤的治疗。中国临床肿瘤学会（CSCO）《子宫内膜癌诊疗指南 2022》中推荐上述4个PD-1/PD-L1抑制剂用于复发和转移性子宫内膜癌的二线系统治疗。

此次在NEJM发表的两项研究，分别是帕博利珠单抗的NRG-GY018研究，以及dostarlimab的RUBY研究，一起来看免疫治疗在一线中的表现如何。

NRG-GY018研究

NRG-GY018研究是一项双盲、随机化III期研究，共纳入819例患者，其中大约有70%的患者为错配修复功能正常（pMMR），约30%的患者为dMMR。这些患者按1:1的比例，随机接受帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。具体方案为每3周一次帕博利珠单抗（或安慰剂）+化疗，共6个周期。随后每6周一次的帕博利珠单抗（或安慰剂）单药治疗，最高14个周期。

患者分为dMMR和pMMR两个队列，主要终点为PFS。在dMMR队列中至少发生84个死亡或疾病进展事件，在pMMR队列中至少发生196个死亡或疾病进展事件，则启动计划中的期中分析。

研究中dMMR队列和pMMR队列的中位随访时间分别为12个月和7.9个月。在dMMR队列中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达70%（HR=0.30，95%CI：0.19-0.48，P<0.001）。帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS尚未达到（95%CI：30.6-NR），单纯化疗组为7.6月（95%CI：6.4-9.9）。

在pMMR队列中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达46%（HR=0.54，95%CI：0.41-0.71，p<0.001）。帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS为13.1个月（95%CI：10.5-18.8），单纯化疗组为8.7个月（95%CI：8.4-10.7）。

研究中帕博利珠单抗的安全性与先前研究中观察到的安全性一致，没有发现新的安全信号。在pMMR队列中，帕博利珠单抗+化疗组有55.1%的患者发生了3-5级不良反应，单独化疗组为45.3%。在dMMR队列中，帕博利珠单抗+化疗组有63.3%的患者出现3-5级不良反应，单独化疗组为47.2%。两个队列中都没有出现因帕博利珠单抗相关不良反应导致死亡的患者。

此外，评估帕博利珠单抗在一线晚期子宫内膜癌中单药治疗（KEYNOTE-C93/ENGOT-en15/GOG-3064），与仑伐替尼联合治疗（LEAP-001/ENGOT-en9）以及辅助治疗（KEYNOTE-B21/ENGOT-en11/GOG-3053）疗效与安全性的研究正在进行中。

RUBY研究

RUBY研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入复发或晚期子宫内膜癌患者，按1:1的比例，随机接受dostarlimab+化疗或安慰剂+化疗。主要终点为研究者评估的PFS和OS。

共纳入494例患者，118例（23.9%）存在dMMR/MSI-H。在dMMR/MSI-H人群中，dostarlimab组和安慰剂组的估计24个月PFS率分别为61.4%（95%CI：46.3-73.4）和15.7%（95%CI：7.2-27.0）（HR=0.28，95%CI：0.16-0.50，P＜0.001）。

图：PFS结果

在全体人群，dostarlimab组和安慰剂组的估计24个月PFS率分别为36.1%（95%CI：29.3-42.9）和18.1%（95%CI：13.0-23.9）（HR=0.64，95%CI：0.51-0.80，P＜0.001）。24个月OS率分别为71.3%（95%CI：64.5-77.1）和56.0%（95%CI：48.9-62.5）（HR=0.64，95%CI：0.46-0.87）。

图：OS结果

治疗期间最常见不良事件为恶心（dostarlimumab组：53.9%，安慰剂组：45.9%）、脱发（53.5%和50.0%）和疲劳（51.9%和54.5%）。dostarlimumab组的严重不良事件比安慰剂组有提高（任何严重事件，dostarlimumab组：37.8%，安慰剂组：27.6%）。

总体来说，这两项研究结果令人鼓舞，但还有很多问题等待解答：免疫治疗的最佳疗程？dMMR/MSI-H患者是否可以去化疗？pMMR/MSS患者是否有更好的方案？随着随访时间的延长，我们也将继续关注后续数据的更新结果。

参考文献

1、doi: 10.1056/NEJMoa2216334.

2、doi: 10.1056/NEJMoa2302312.

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